Por Redação

Pesquisadores da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) criaram um gel que pode funcionar como uma alternativa ao Viagra, medicação utilizada para tratar disfunção erétil. O gel é feito à base do veneno da Phoneutria nigriventer, conhecida como aranha da bananeira ou armadeira. 

A Phoneutria nigriventer é uma das espécies de aranha mais tóxicas. O contato com grandes doses do veneno da espécie provoca ereções duradouras e dolorosas, que podem levar até à necrose do tecido peniano.

Porém, os cientistas descobriram que em quantidades menores, a substância presente no veneno produz efeitos semelhantes ao Viagra.O grupo da UFMG, liderado pela professora Maria Elena de Lima, desenvolveu uma versão sintética da molécula do veneno. Um gel de uso utópico à base da substância foi testado e registrou sucesso em roedores.

Os animais tiveram ereções momentos logo após o medicamento ser aplicado em suas virilhas. Os resultados positivos ainda foram constatados em ratos mais velhos e com doenças como hipertensão e diabetes. 

Segundo pesquisadores, o veneno da aranha provoca a liberação de óxido nítrico no corpo, aumentando o fluxo sanguíneo para o pênis.

Um teste piloto com um pequeno grupo de voluntários mostrou que o gel é seguro para uso em humanos, sem risco de toxicidade. Uma nova etapa da pesquisa deve ser feita com homens com impotência sexual. No futuro, os pesquisadores pretendem testar o medicamento em mulheres também.

“É uma pesquisa inspirada pela nossa biodiversidade, que começa com o estudo do veneno de uma aranha e está próxima de gerar um possível medicamento. Isso ajuda a demonstrar por que a nossa fauna deve ser preservada: ela é uma fonte inesgotável de moléculas bioativas, e não conhecemos nem 1% desse potencial”, afirma Maria Elena ao portal Metrópoles, parceiro do Bahia Notícias.

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Poucos sabem, mas muitos dos remédios que usamos hoje em dia têm origens exóticas.

Um exemplo é a semaglutida, conhecida pelas marcas comerciais Wegovy e Ozempic.

O popular medicamento, usado para o tratamento do sobrepeso e da obesidade, foi, na verdade, inspirado no veneno do lagarto conhecido como monstro-de-gila (Heloderma suspectum).

Cientistas descobriram que um hormônio do veneno desse réptil, chamado exendina-4, poderia ser usado para o tratamento de diabetes tipo 2.

A exendina-4 é similar a um hormônio encontrado em seres humanos chamado GLP-1, liberado depois de comer e importante para controlar os níveis de açúcar no sangue.

As pesquisas sobre a exendina-4 geraram a semaglutida, que é um derivado da molécula que permanece no corpo por muito mais tempo, produzindo o efeito farmacológico desejado.

Foi assim que surgiram o Wegovy e o Ozempic, que contêm semaglutida.

O monstro-de-gila não é o único réptil que inspirou medicações inovadoras.

O veneno da jararaca brasileira (Bothrops jararaca) levou ao desenvolvimento de uma classe de drogas conhecidas como inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs).

No final dos anos 1960, pesquisadores estudaram o veneno dessa cobra e seus efeitos sobre a pressão sanguínea.

Eles isolaram um peptídeo do veneno, que poderia inibir uma enzima conhecida como enzima de conversão da angiotensina (ECA) e, assim, reduzir a pressão sanguínea.

O experimento resultou no desenvolvimento de uma versão sintética do peptídeo, chamada captopril.

Embora o captopril seja raramente receitado hoje em dia, ele levou à geração seguinte de inibidores da ECA, como o enalapril, amplamente indicado para o tratamento da pressão alta e problemas cardíacos.

Os venenos de criaturas da terra e do mar são uma rica fonte de compostos medicinais.

Os caramujos são conhecidos por produzirem uma série de peptídeos no seu veneno que servem para imobilizar suas presas.

E uma versão sintética de um dos peptídeos encontrados no veneno dos caramujos é utilizada no medicamento analgésico ziconotida.

Outra criatura marinha, a ascídia caribenha, forneceu o medicamento contra o câncer, a trabectedina.

Estudos realizados com trabectedina demonstraram resultados positivos no tratamento de câncer dos tecidos moles avançado, como lipossarcoma e leiomiossarcoma, tumores malignos e agressivos difíceis de tratar.

Em 2015, a Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos (FDA, na sigla em inglês), a agência de vigilância sanitária americana, aprovou em caráter de urgência o uso da trabectedina para o tratamento destes tipos de câncer em pacientes com câncer dos tecidos moles avançado que não reagiram à quimioterapia.

Anticoagulantes

As sanguessugas usadas na medicina também forneceram medicações que salvam vidas humanas.

Quando essas criaturas se agarram a uma pessoa para sugar seu sangue, elas injetam compostos, como hirudina e calina, para evitar que o sangue das vítimas coagule.

As drogas anticoagulantes bivalirudina e desirudina são derivadas de hirudina.

Essas medicações são administradas a pessoas com alto risco de coágulos sanguíneos, como as portadoras de fibrilação atrial, um tipo de arritmia cardíaca.

Nelas, se um coágulo sanguíneo obstruir uma artéria, ele pode causar uma parada cardíaca ou AVC (Acidente Vascular Cerebral, popularmente conhecido como derrame).

Já outro coagulante chamado varfarina data dos anos 1920, quando bovinos começaram a morrer nos Estados Unidos e no Canadá, vítimas de uma misteriosa doença que causava sangramento nos animais.

Descobriu-se que a causa era o trevo-doce mofado, usado para alimentar o gado. O composto prejudicial do mofo que causava o sangramento chama-se dicumarol, que foi desenvolvido para gerar a varfarina.

A Varfarina foi inicialmente vendida como raticida, por ser muito eficaz para causar sangramento interno nos roedores.

Mas os pesquisadores logo perceberam seu possível uso terapêutico em seres humanos como anticoagulante.

A medicação decolou de verdade em 1955, quando o então presidente americano Dwight Eisenhower (1890-1969) sofreu um ataque cardíaco e foi tratado com varfarina, com sucesso.

Descoberta explosiva

Já a nitroglicerina foi descoberta no século 19.

Ela é derivada de glicerol e foi inicialmente observada pelas suas propriedades explosivas. Mas seu poder medicinal logo foi reconhecido.

Homens de meia-idade que trabalhavam com explosivos, como os construtores de ferrovias, observavam, às vezes, que suas dores no peito diminuíam depois que manuseavam bananas de dinamite.

Pesquisadores médicos ouviram esta história e desenvolveram um medicamento baseado em nitroglicerina para reduzir sintomas de angina (dor torácica causada pela falta de sangue), dilatando os vasos sanguíneos e aumentando o fluxo de sangue para o coração.

A droga é utilizada até hoje, apesar do seu irritante efeito colateral de acionar os detectores de explosivos nos aeroportos.

Por fim, precisamos agradecer ao gás mostarda, uma arma química mortal, por ter nos fornecido a quimioterapia.

Durante a 1ª Guerra Mundial, cientistas observaram que o gás mostarda destrói o tecido linfático.

Eles passaram, então, a cogitar se a substância poderia destruir células cancerosas em nódulos linfáticos.

Mas foi apenas nos anos 1940 que a mostarda nitrogenada (um derivado do gás mostarda) foi utilizada pela primeira vez para tratar um paciente com câncer no sangue.

E diversas medicações derivadas de agentes mostarda foram desenvolvidas posteriormente.

As medicações modernas continuarão sendo projetadas principalmente em computadores — e, cada vez mais, utilizando inteligência artificial. Mas os pesquisadores seguirão buscando inspiração para novos remédios em locais estranhos e maravilhosos.

*Craig Russell é professor de Farmácia da Universidade Aston, no Reino Unido.

Este artigo foi publicado originalmente no site de notícias acadêmicas The Conversation e republicado sob licença Creative Commons. Leia aqui a versão original em inglês.

Fonte: BBC Brasil

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Texto: Ivan Conterno

Arte: Simone Gomes

Sábado, 20 de maio de 2023

Povos originários da Amazônia extraem a rotenona de plantas e cipós há centenas de anos. Fatal para qualquer animal, interrompendo a produção de energia das células, essa substância é despejada nos rios em rituais de pesca coletiva para facilitar a captura dos peixes. Em artigo publicado recentemente, em colaboração com a Universidade de Cambridge (Reino Unido), pesquisadores do Instituto de Química (IQ) da USP esclareceram que a capacidade da rotenona de envenenar um animal depende da alternância entre as duas formas que uma mesma molécula dela assume. 

Os peixes envenenados ficam agonizando como se estivessem fora d’água.“Em vez de pescar com flechas, que dá muito mais trabalho, os indígenas envenenam os peixes e passam uma cesta rio abaixo para pegá-los”, detalha ao Jornal da USP o professor Guilherme Menegon Arantes, que liderou o grupo de pesquisa do Laboratório de Química, Bioquímica e Biofísica Computacionais. Após assados, os animais podem ser consumidos sem risco à saúde. “Eles tostam em brasa até quase torrá-los. Isso destrói a molécula de rotenona.”

Os pesquisadores do laboratório coordenado pelo professor Arantes fazem simulações digitais robustas para resolver problemas que vão de biologia estrutural a química quântica –  Foto: Cecília Bastos/USP Imagens

Com maior frequência, a molécula do veneno aparece dobrada, mas também se abre. Os cientistas descobriram que essa flexibilidade da rotenona permite sua passagem por um túnel estreito dentro do chamado complexo respiratório 1, proteína essencial na respiração celular. Os dados estão no artigo Mechanism of rotenone binding to respiratory complex I depends on ligand flexibility publicado na Scientific Reports. A compreensão detalhada obtida por modelos computacionais servirá para ajustar derivados sintéticos usados na agricultura e na saúde.

Respiração

O estudo buscou compreender a interação do veneno com o complexo respiratório 1. Por ser impossível obter vídeos de moléculas tão pequenas, os cientistas fazem uma simulação digital tridimensional. Partindo das estruturas das proteínas paradas, criam uma espécie de filme dessas partículas minúsculas. A simulação deve conter detalhes como a posição dos átomos e a interação das substâncias. Quanto mais substâncias químicas, como proteínas, gorduras, água e sal, e quanto mais fielmente elas são colocadas no computador, mais precisa é a representação do modelo. Em seguida, uma técnica de aceleração é aplicada, como conta Caroline Pereira, primeira autora do estudo publicado. “É basicamente calcular a força entre as moléculas e permitir que elas se mexam, fazendo da foto um filme ao longo do tempo.”

O veneno extraído de cipós como o timbó é usado há séculos pela comunidades amazônicas para facilitar a pesca, atordoando os peixes. Há mais de cem anos, é explorado também como pesticida – Foto: Krzysztof Ziarnek/Wikimedia Commons

O veneno foi isolado pela primeira vez pelo botânico francês Emmanuel Geoffroy, em 1895. O conhecimento tradicional da rotenona foi, então, explorado e comercializado por indústrias químicas, resultando na produção de pesticidas amplamente utilizados na produção agrícola. Curiosamente, os alimentos tratados com rotenona são considerados orgânicos, porque o composto é de origem natural, embora nocivo.

Uma versão da molécula de rotenona travada no formato aberto foi sintetizada pelos cientistas. Embora consiga entrar no túnel, a molécula de laboratório não tem uma afinidade tão grande com as proteínas do interior do complexo quanto a forma dobrada.

Entendendo as biomoléculas

Dentro das células, os elétrons são transportados por uma cadeia de complexos formados por proteínas, liberando parte da energia em cada etapa. Quando a rotenona se liga ao complexo 1, consegue bloquear esse processo. Para passar pelo túnel de entrada, porém, ela precisa estar na forma aberta. No interior do túnel há mais espaço e a rotenona volta para a conformação dobrada, 600 vezes mais ativa. Assim, a molécula gruda mais facilmente na estrutura e tampa o túnel. Esse obstáculo impede o fluxo dos elétrons. “Alguns organismos com substitutos para o complexo 1 até conseguem sobreviver, mas são uma fração pequena das espécies”, ressalva Arantes. 

Caroline Pereira esclarece ao Jornal da USP que pesquisas anteriores não explicavam como o veneno interrompia o funcionamento do complexo 1: “Nós conduzimos simulações da dinâmica molecular de ligação de rotenona e concluímos que a molécula se liga, principalmente, em três sítios ao longo do complexo 1. Essa atividade inibitória de produção de energia já era conhecida, mas somente nossas simulações mostraram como este processo molecular ocorre.”

Células cancerosas têm o metabolismo alterado e poderiam ser combatidas através da inibição por rotenona. Por isso, hoje são realizadas pesquisas sobre o potencial desse composto como anticancerígeno em terapias combinadas com outras drogas.

Nobel de Química

A tecnologia computacional utilizada na pesquisa foi criada pelos vencedores do Nobel de Química em 2013, Arieh Warshel, Martin Karplus e Michael Levitt. Estudos de dois dos cinco complexos de transporte de elétrons também já foram agraciados com o Prêmio Nobel. “Provavelmente, quem entender um pouco mais o complexo 1 vai ganhar um Nobel também”, opina o professor, que torce por uma colega. “Pode vir para a Judy Hirst, coautora do nosso artigo!” Judy é professora de Química Biológica da Universidade de Cambridge.

Otto Gottlieb, um dos dois únicos cientistas do Brasil indicados a um Prêmio Nobel de Química, concorreu nessa modalidade em 1999 justamente por investigar a biodiversidade das florestas brasileiras do ponto de vista químico. Nascido na Checoslováquia e naturalizado brasileiro, ele foi professor do Instituto de Química (IQ) da USP de 1967 a 1990.

O conhecimento dos povos nativos da Amazônia já demonstra na prática a natureza extraordinária da rotenona. A nova visão molecular obtida pelos cientistas mostra que este produto natural vai além das características físicas e químicas mais comuns. “A rotenona, aparentemente uma molécula rígida por causa dos cinco anéis fundidos, na verdade tem uma flexibilidade. São duas ‘identidades’. Sozinhas, nenhuma das duas se ligaria ao complexo 1 com a mesma eficiência e estabilidade”, explica Arantes.

Mais informações: e-mail garantes@iq.usp.br, com Guilherme Menegon Arantes

Fonte: Jornal USP

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