A estratégia, testada em camundongos, usa baixas doses de múltiplos medicamentos e atua em uma rede de sinais celulares, reduzindo os efeitos compensatórios, a adaptação ao tratamento e as recidivas
10/06/2021
Por Ivanir Ferreira
Uuma modelagem teórica da física ajudou um grupo de pesquisadores no desenho de uma nova abordagem terapêutica que reduz a expressão de uma rede de sinais de metástases tumorais. A estratégia, que utiliza baixas doses de múltiplos medicamentos, diminuiu os efeitos compensatórios (criação de novas vias para disseminação das células cancerígenas), a adaptação ao tratamento e a recidiva da doença. A modelagem é a base teórica do estudo genético feito em camundongos com câncer de mama no The Ben May Department for Cancer Research, da Universidade de Chicago, EUA, em parceria com a Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH) da USP e o Centro de Investigação Translacional em Oncologia, do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), e a Faculdade de Medicina da USP (FMUSP). Um artigo sobre o assunto foi publicado na revista eLife, Limited inhibition of multiple nodes in a driver network blocks metastasis, em maio de 2021.
“O câncer é uma doença complexa e a fase metastática (quando as células se desprendem do tumor de origem e colonizam um novo tecido) se caracteriza por inúmeros processos bioquímicos típicos de estresse celular. Estes atuam em uma rede de múltiplas vias (como se fosse uma organização de tráfego de dados) por onde as células cancerígenas criam a capacidade de se movimentar para colonizar outros tecidos do corpo, via corrente sanguínea”, explica ao Jornal da USP o físico Alexandre Ramos, professor de Cálculo Matemático da EACH e o responsável pelo modelo matemático.
Para impedir a propagação do câncer, os tratamentos quimioterápicos convencionais utilizam altas doses de uma única droga ou combinações delas (coquetéis) para bloquear o funcionamento dessa rede e impedir a disseminação das células tumorais. Em geral, essas abordagens, além de serem altamente tóxicas aos pacientes, provocando efeitos colaterais indesejados (queda de cabelo, diarreia, feridas na boca, náuseas e vômitos, e até mesmo infertilidade), induzem à ativação de vias compensatórias dessa rede que habilitam as células doentes a se adaptarem ao tratamento e continuarem se multiplicando dentro desse processo metastático.
A abordagem física possibilitou descrever e compreender o funcionamento dessa rede de fluxo de informações que acontece no interior das células, entender como ela é impactada pelos tratamentos quimioterápicos convencionais e elaborar quantitativamente uma nova abordagem que permitisse interferir na transmissão dos sinais dessa rede, de forma que pudesse contribuir na melhoria do tratamento contra o câncer na fase de metástase.
RKIP: proteína que regula vias de sinalização
Os primeiros passos da participação nesse projeto foram dados em 2016, em um congresso na Universidade de Chicago, quando o professor Ramos estreitou laços acadêmicos com a professora Marsha Rosner, da Universidade de Chicago, e que, na época já trabalhava com a proteína inibidora de quinase Raf (RKIP), uma supressora de metástases. A professora Marsha desenhou o estudo e a proposta terapêutica e os apresentou a seu orientando, Ali Ekrem Yesilkanal, que realizou os experimentos e a análise de bioinformática. Aqui no Brasil, a parte teórica do modelo físico foi coordenada pelo professor Ramos e teve a contribuição de seu orientando Alan Utsuni Sabino, do Programa de Pós-Graduação em Oncologia da FMUSP.
O professor Ramos explica que, em quantidades adequadas no organismo, a RKIP cumpre funções importantíssimas no processo de impedimento da disseminação do câncer, bloqueando a sinalização dessa rede de sinais, fazendo com que as células deixem de produzir insumos (diversas proteínas associadas ao processo de mobilidade celular) necessários para se movimentarem e causar a metástase. “A RKIP reprime os efeitos da sinalização de estresse nas células”, diz o professor Ramos.
Segundo o pesquisador, em condições normais, a proteína RKIP está presente em altas quantidades nas células saudáveis, porém, quando o câncer em estágio mais avançado acontece, essa proteína tende a cair a níveis baixíssimos e se eleva, por outro lado, o nível de outra proteína chamada BACH1. Ao contrário da RKIP, ela está associada ao processo de ativação de expressão de genes ligados à metástase, ou seja, a BACH1 estimula a movimentação das células cancerígenas. “Seria algo semelhante ao que acontece quando nos machucamos: as células em torno do machucado passam por uma transição e começam a adquirir capacidade de se multiplicar para recuperar o tecido ferido”, compara.
“O modelo matemático para o esquema de funcionamento dessa rede foi usado para descrever o resultado decorrente da redução das dosagens de medicamentos e para prever, qualitativamente, a emergência dos efeitos compensatórios de ativação de redes alternativas”, explica o pesquisador.
Voltando aos quimioterápicos, o raciocínio foi se a administração de altas doses de medicamentos em pacientes com câncer que interrompiam totalmente o fluxo de informação dessa rede não estava sendo tão eficaz, então foi proposto um tratamento com múltiplas drogas a baixas doses.
“O modelo matemático para o esquema de funcionamento dessa rede foi usado para descrever o resultado decorrente da redução das dosagens de medicamentos e para prever, qualitativamente, a emergência dos efeitos compensatórios de ativação de redes alternativas”, explica o pesquisador ao Jornal da USP.
Em seus experimentos, em Chicago, Yesikanal desenvolveu um mimetizador de quatro drogas (as mesmas utilizadas na quimioterapia e que se comportassem como a proteína RKIP, que suprime a capacidade das células cancerígenas se multiplicarem), só que em doses baixas, e o administrou em camundongos com câncer em fase de metástase. O que os pesquisadores queriam verificar é se com doses mais baixas haveria interrupção apenas parcial desses dutos (e não total como acontecia nos tratamentos quimioterápicos) por onde passavam os sinais que induziam às metástases.
Os resultados foram melhores do que o esperado e se mostraram como uma estratégia relevante e antimetástase, relata o pesquisador: a administração de multidrogas a baixa dosagem inibiu a capacidade de sinalização da rede; não houve ativação de vias de compensação por onde as células cancerígenas continuavam a se multiplicar e, com isso, a se adaptarem ao tratamento; e as células tumorais retornaram ao estágio pré-metastásico, ou seja, voltaram à fase em que teriam uma maior suscetibilidade em responder positivamente ao tratamento convencional.
Esse experimento foi testado apenas para câncer de mama em camundongos, porém, Ramos acredita que os mesmos princípios gerais podem ser aplicados para outros tipos de cânceres e adaptados ao contexto do Sistema Único de Saúde (SUS). Inclusive, ele já se encontra em tratativas com o Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) e com a professora Marsha Rosner para realizar estudos experimentais, e possivelmente clínicos, em cooperação com a Universidade de Chicago.
Segundo o professor Ramos, aperfeiçoamentos no modelo físico aplicado à biologia estão em andamento visando aos futuros experimentos que serão realizados pelo grupo de pesquisa. Este trabalho contou com o apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e do Edital de Apoio à Pesquisa em Sistemas Digitais Inteligentes da Pró-Reitoria de Pesquisa da USP.
A Física em nosso cotidiano
Segundo o professor Ramos, físico de formação, dentre as disciplinas científicas, a física é aquela em que o uso de métodos quantitativos (matemáticos, estatísticos e computacionais) para descrição de fenômenos naturais atingiu maior maturidade. Os métodos têm sido utilizados na descrição de fenômenos biológicos já há alguns séculos, porém, o recente desenvolvimento das técnicas de biologia molecular e imagens de alta-resolução de processos bioquímicos suscitam uma nova era do desenvolvimento da biologia teórica.
O pesquisador considera que o paralelo histórico ao momento atual da biologia molecular foi o período em que Tycho Brahe (astrônomo dinamarquês) obteve, no século XIV, dados astronômicos de altíssima qualidade que favoreceram o desenvolvimento dos modelos empíricos para as órbitas dos planetas propostos por Johannes Kepler (astrônomo alemão) e, posteriormente, a teoria da gravitação universal proposta por Isaac Newton. Dessa forma, “a biologia molecular mostra-se um campo potencialmente frutífero à formulação matemática de seus processos dinâmicos e a experiência oriunda da física pode ser bastante útil”, diz.
Descrição da rede de sinalização celular
“A proposição da teoria descritiva dos processos de sinalização ocorridos no interior celular em resposta a um certo estímulo externo é um exemplo desse potencial”, explica o pesquisador. Formulada ainda nos anos 1970 por Reinhardt Heinrich (físico de formação), Tom Rapoport, Henrik Kacser e Jim Burns, essa teoria foi a base utilizada na descrição e formulação dos princípios gerais da terapia antimetastática a baixas doses de múltiplas drogas, relata. Segundo o pesquisador, a importância desta formulação é ter a possibilidade de uma maior compreensão dos princípios gerais de funcionamento do interior celular, que podem ser usados no desenho de tratamentos destinados a governar a dinâmica celular visando ao combate de doenças e melhoria da saúde das pessoas, explica Ramos.
PS. No decorrer da produção desta matéria, Alexandre Ramos ficou sabendo da morte, em 1º de junho de 2021, do professor Sérgio Mascarenhas, do Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Ele ressaltou que Mascarenhas foi um dos pioneiros no Brasil na aplicação dos métodos da física ao estudo de fenômenos biológicos. Segundo Ramos, esse pioneirismo encorajou gerações de cientistas, inclusive a construção de sua carreira acadêmica. A seu pedido, ele dedica esta matéria à memória do professor Sérgio Mascarenhas. Informações do site Jornal USP
Mais informações: e-mail [email protected], com Alexandre Ramos; e-mail [email protected], com Marsha Rosner
