Estudo patrocinado pelo governo federal busca avaliar eficácia do vermífugo no tratamento da covid-19, mas há poucas informações disponíveis sobre a justificativa e metodologia do projeto
04/09/2020
Por Herton Escobar
Passados quase cinco meses desde que o Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (MCTI) anunciou a realização de um estudo clínico para avaliar o uso da nitazoxanida no tratamento da covid-19, especialistas ainda buscam detalhes para entender a justificativa e a metodologia científica do projeto.
Apontada pelo MCTI como uma grande esperança para o tratamento de infecções pelo novo coronavírus, a nitazoxanida é um medicamento antiparasitário de amplo espectro, aprovado há 15 anos no Brasil para o tratamento de infecções por vermes e protozoários. Segundo o ministério, a droga se mostrou eficaz contra o SARS-CoV-2 em experimentos realizados em laboratório (in vitro), conduzidos pelo Laboratório Nacional de Biociências (LNBio), com redução de 94% da carga viral em culturas de células infectadas pelo vírus — e essa seria a justificativa científica para a realização do estudo clínico, envolvendo cerca de 1 mil pessoas, divididas entre pacientes hospitalizados e voluntários com sintomas leves da doença.
Para chegar à nitazoxanida, o LNBio teria feito — segundo as informações divulgadas pelo ministério e pelo próprio laboratório — uma triagem inicial “in silico” (em computador, usando ferramentas digitais de biologia molecular e inteligência artificial) de duas mil moléculas com alguma atividade farmacológica conhecida. Dessas duas mil, seis foram selecionadas para serem testadas in vitro. E, desses testes in vitro, a nitazoxanida — mais conhecida no Brasil pelo nome comercial Annita — teria emergido como a mais eficaz no combate ao SARS-CoV-2.
Os dados desses experimentos, porém, até hoje não foram publicados, nem em revistas científicas nem em plataformas preprint; impossibilitando que outros pesquisadores façam uma avaliação independente dos resultados e das metodologias utilizadas. Alguns dados foram apresentados numa coletiva de imprensa do MCTI na forma de slides, apenas, em 15 de abril.
Procurado pela reportagem, o LNBio confirmou que os dados não foram publicados cientificamente — nem da triagem inicial in silico nem dos experimentos in vitro. “Os resultados da triagem inicial, como o próprio nome diz, compõem apenas o início do processo de reposicionamento de fármacos”, disse ao Jornal da USP o diretor do LNBio, Kleber Franchini. “Os dados compõem uma das frentes de ação da Rede Vírus MCTIC e foram compartilhados com os pesquisadores envolvidos nessa frente. Os ensaios in vitro compõem um desenho experimental mais amplo que, quando concluído, pode ser publicado.”
Os experimentos in vitro foram feitos não no próprio LNBio, mas no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (Leve) da Universidade Estadual de Campinas, que tem o nível de biossegurança necessário para trabalhar com o SARS-CoV-2. O trabalho foi conduzido pelo virologista Rafael Elias Marques, do LNBio, em colaboração com a equipe do professor José Luiz Módena, da Unicamp. “Não coordenei os experimentos, mas acompanhei o que foi feito no meu laboratório, e foi tudo muito bem feito, com muito cuidado”, declarou Módena. Segundo ele, a atividade antiviral in vitro da droga ficou bem demonstrada, em diferentes linhagens celulares, e o grupo aguarda os resultados do estudo clínico para fazer uma publicação conjunta sobre todo o processo.
Um estudo semelhante, realizado com o mesmo tipo de células no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, porém, chegou a uma conclusão diferente. Segundo a pesquisa — publicada em formato preprint na plataforma digital bioRxiv — a nitazoxanida se mostrou citotóxica e não seletiva para o SARS-CoV-2 em experimentos in vitro; o que significa dizer que ela matou as células em cultura antes de eliminar o vírus. Esse resultado, segundo os pesquisadores, não dá suporte à realização de um estudo clínico. O estudo foi liderado pelo biólogo Lucio Freitas Junior, coordenador da Plataforma de Triagem Fenotípica do ICB, em colaboração com cientistas da USP e de outras instituições.
A reportagem procurou o MCTI no início de agosto, solicitando informações básicas sobre a justificativa e a metodologia do estudo clínico da nitazoxanida. A assessoria de comunicação do ministério confirmou o recebimento das perguntas, mas não enviou respostas até a publicação deste texto*. A Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), que autorizou o estudo, também foi procurada, mas disse que as informações eram sigilosas.
Especialistas ouvidos pelo Jornal da USP criticaram a falta de transparência na condução do estudo e levantaram diversos questionamentos sobre as informações que foram divulgadas.
“Embora seja louvável a iniciativa dos pesquisadores para encontrar um novo tratamento para a covid-19, não há informações científicas públicas ou artigos publicados que fundamentem o racional da pesquisa”, afirma o químico Adriano Andricopulo, professor do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) USP, especialista em fármacos e química medicinal. “Um aspecto negativo sobre a covid-19 é que a emergência da pandemia vem sendo usada para desfazer padrões de pesquisa bem estabelecidos. O que observamos é que os estudos produzidos se dividem entre os bem executados e os mal feitos, que não ficam em pé; e o que garante a confiabilidade da pesquisa é exatamente a apreciação crítica dos resultados pela comunidade científica. Por isso, os resultados científicos devem ser públicos.”
“Do ponto de vista científico, isso é absurdo”, diz a doutora em microbiologia Natalia Pasternak, presidente do Instituto Questão de Ciência (IQC). “A ciência precisa ser pública, seus resultados precisam estar publicados e disponíveis para avaliação dos pares, caso contrário não é ciência.” O IQC fez uma solicitação formal de informações sobre o estudo ao MCTI, via Lei de Acesso à Informação (LAI), no fim de agosto. O ministério se recusou a fornecer os dados, invocando uma cláusula do Artigo 7º da LAI, segundo o qual o direito de acesso à informação não contempla projetos de pesquisa “cujo sigilo seja imprescindível à segurança da sociedade e do Estado”.
A decisão de testar a nitazoxanida clinicamente contra a covid-19 foi anunciada pelo MCTI em 15 de abril, poucos dias após uma visita do ministro Marcos Pontes ao Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), em Campinas, que abriga o LNBio e outros três grandes laboratórios nacionais, vinculados ao ministério. Inicialmente, o nome do medicamento foi mantido em sigilo, sob a justificativa de evitar uma corrida às farmácias para compra do remédio — como ocorreu com a cloroquina e outras drogas apresentadas como possíveis curas para a covid-19. Mas o nome logo vazou para a imprensa. No dia seguinte a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) reclassificou a nitazoxanida como um medicamento controlado, que só pode ser vendido com receita especial, em duas vias.
Segundo as informações divulgadas pelo ministério na ocasião, o estudo clínico seria feito com 500 pacientes, em diversos hospitais, no formato duplo-cego randomizado, que é o “padrão ouro” para esse tipo de pesquisa — em que os participantes são distribuídos em grupos de forma aleatória, e nem o médico nem o paciente sabem quem está tomando remédio ou placebo. O público-alvo da terapia seriam pacientes internados com quadro de pneumonia associada a covid-19, que tomariam o medicamento por cinco dias e seriam acompanhados por mais nove dias. A expectativa inicial era de que o estudo levasse quatro semanas para ser concluído, mas nenhum resultado foi divulgado até agora. Segundo o MCTI, faltam 14 voluntários para completar a meta do estudo.
Tratamento precoce
Pouco mais de um mês depois, em 19 de maio, o ministério anunciou o lançamento de uma segunda fase do estudo; desta vez, para avaliar o uso da nitazoxanida no tratamento precoce de pessoas com sintomas iniciais de covid-19. Nesse caso, os métodos de recrutamento e acompanhamento dos voluntários causaram estranheza entre especialistas.
Uma grande campanha foi lançada nas redes sociais, com a hashtag #500VoluntáriosJá, e o ministro Pontes fez uma peregrinação em julho por oito cidades de São Paulo, Minas Gerais e do Distrito Federal, conclamando a população a participar do estudo. Algumas das visitas foram acompanhadas de políticos locais, com direito a microfones, discursos, bordões e coreografias. Em Ceilândia (DF), a cerimônia contou com a participação da primeira-dama, Michelle Bolsonaro. Uma base de apoio ao projeto foi montada em cada uma dessas cidades para recrutar voluntários, em frente a hospitais e unidades de saúde.
O estudo foi aberto a pessoas com mais de 18 anos, com sintomas gripais (como febre, tosse e fadiga) ou confirmação de covid-19. “Os participantes do estudo são testados para covid-19 e, em caso positivo, recebem os remédios para tomar em casa e são acompanhados por oito dias pela equipe médica. Em seguida, devem retornar para refazer os exames. A ideia é medir a carga viral antes e depois do tratamento”, diz um dos vídeos de divulgação. Não fica claro como é feito esse acompanhamento doméstico ou se o estudo possui grupo controle (placebo) para comparação dos resultados.
“Do ponto de vista metodológico, esse estudo perde a viabilidade logo de cara”, diz o doutor em ciências biomédicas Renato Sabbatini, ex-professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP e professor aposentado da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. “Estão gastando dinheiro público para nada.” As informações disponíveis, segundo ele, apontam para falhas graves no desenho experimental da pesquisa. Entre elas, o fato de os voluntários levarem o remédio para tomar em casa — algo que, segundo ele, é inadmissível numa pesquisa clínica, pois não há como ter certeza de que as pessoas tomaram, de fato, a medicação, nos horários e nas quantidades corretas.
“Só aí você já tem um defeito de origem, que inviabiliza qualquer avaliação científica dos resultados”, diz Sabbatini. “A droga tem de ser administrada pelo médico, num ambiente hospitalar, de forma controlada, mesmo que o paciente seja saudável.”
Outro problema, segundo ele, é que a grande maioria das pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2 não desenvolve sintomas graves e melhora naturalmente da doença com o passar dos dias, mesmo sem tomar remédio nenhum. Portanto, numa metodologia simplificada de pesquisa, que não seja duplo-cega e randomizada, não há como saber se as pessoas melhoraram por causa do medicamento ou, simplesmente, porque não teriam maiores complicações de qualquer maneira. A comparação da carga viral antes e depois do tratamento, por si só, não configura prova de eficácia do medicamento.
Além disso, diz Sabbatini, o tom do discurso usado para convocar os voluntários pode criar um viés de seleção dos participantes, inflar o efeito placebo e acabar por distorcer os resultados do estudo.
O ministro ressalta em seus discursos que a nitazoxanida “não tem efeitos colaterais”, e que a participação no estudo é uma forma de ajudar o Brasil e o mundo. Ele mesmo acabou participando da pesquisa, após contrair o SARS-CoV-2, no fim de julho. “Para quem estiver curioso se tomei ou não nitazoxanida, a resposta é sim. Participei como voluntário do estudo clínico. Também estou ansioso pela conclusão e resultado científico.
Falta pouco se Deus quiser, mas ainda precisamos de voluntários”, escreveu em suas redes sociais, em 8 de agosto. Vinte dias depois, o MCTI anunciou ter chegado ao número desejado de voluntários.
A nitazoxanida é considerada um medicamento seguro e com pouco risco de efeitos adversos, mas a afirmação de que ela “não tem efeitos colaterais” é generalista. A bula do medicamento Annita, registrada na Anvisa, diz que 1% a 10% dos usuários podem sofrer reações como cólica, diarreia, náusea, vômitos e dor de cabeça. Até 1% podem ter reação alérgica, anemia, tontura, hipertensão e outros efeitos colaterais.
Além das indicações contra vermes e parasitas do sistema gastrointestinal, a bula da Annita também inclui indicação para o tratamento de gastroenterites virais provocadas por rotavírus e norovírus, via “inibição da síntese da estrutura viral”.
A nitazoxanida, de fato, já mostrou atividade contra diversos tipos de vírus em experimentos in vitro, e dezenas de estudos clínicos já foram feitos no mundo para testar a utilização dela no tratamento de outras doenças de origem viral, como aids, hepatite e gripe. Nenhum deles, porém, resultou em alguma aprovação para uso clínico. Contra o SARS-CoV-2, há estudos clínicos em andamento também em outros países, como Estados Unidos, Egito, México e Argentina, segundo registros disponíveis na plataforma ClinicalTrials.gov. No Brasil, além do estudo patrocinado pelo MCTI, há outras duas pesquisas aprovadas pela Conep com nitazoxanida para tratamento de covid-19: uma liderada pelo Hospital Vera Cruz, de Campinas (SP), e outra pela Secretaria de Municipal de Saúde de Mesquita (RJ), segundo o último relatório semanal da comissão.
O MCTI enviou à reportagem uma lista dos hospitais participantes dos estudos, mas não informou quem são os responsáveis pela elaboração dos protocolos clínicos e avaliação dos resultados. A instituição que consta nos boletins da Conep como responsável pela pesquisa é a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Cautela
Seja qual for a justificativa para o estudo, o especialista João Batista Calixto acredita que há um otimismo exagerado sobre a possibilidade de redirecionamento de fármacos para o tratamento da covid-19; e que é preciso cautela para não pular etapas essenciais ao processo de pesquisa.
“O problema recorrente em todo o mundo é a ideia de que o reposicionamento de fármacos é um caminho curto para descobrir um medicamento contra a covid-19 que seja eficaz em seres humanos, baseado apenas em testes in vitro”, avalia Calixto, professor aposentado de farmacologia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) e diretor do Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos (Cienp), em Florianópolis. “Os pesquisadores — em todo o mundo, não apenas no Brasil — partem desta premissa e passam diretamente para estudos clínicos sem considerar as grandes diferenças que existem entre as doenças virais, especialmente com relação ao sítio de ação do vírus nos tecidos.”
“Como os estudos clínicos são, em geral, muito caros e envolvem centenas, às vezes milhares de pacientes, torna-se fundamental estabelecer, com muito critério científico, a dose adequada e o esquema de tratamento para cada medicamento candidato ao reposicionamento”, afirma Calixto. “Na pressa de encontrar soluções clínicas simples, esses cuidados geralmente não são levados em consideração. O caso da nitazoxanida é o mais emblemático, tendo em vista os dados da literatura científica disponível, mostrando que ela inibe uma grande quantidade de vírus patogênicos in vitro, mas até o presente nenhum estudo clínico bem controlado demonstrou sua eficácia contra esses vírus em humanos.”
O valor investido nos dois braços do estudo clínico, “com potencial para salvar vidas”, segundo o MCTI, é de R$ 11 milhões.
…
*Atualização: Procurado novamente na tarde desta sexta-feira (4 de setembro), o MCTI enviou algumas das informações solicitadas no início da noite, momentos após a publicação da reportagem, mas não acrescentou nenhuma evidência científica ao estudo in vitro do LNBio, já mencionado no texto, nem esclareceu questões técnicas relacionadas ao desenho experimental da pesquisa clínica envolvendo a nitazoxanida. O texto foi atualizado para incluir o valor investido no projeto e o número de voluntários que faltam para concluir a primeira fase do estudo, com pacientes internados. Também foi incluída a informação sobre a coordenação dos estudos pela UFRJ.
Fonte: Jornal USP
