Financiamento de pesquisas sobre a doença aumentou em sete vezes desde 2011; foco de um dos estudos é encontrar terapias que tenham como alvo o sistema imunológico
O neurologista Rudy Tanzi ainda era um estudante de pós-graduação na Harvard Medical School quando ajudou a identificar o primeiro gene associado à doença de Alzheimer hereditária — precursor da proteína beta-amiloide, ou APP.
“Era o verão de 86. Eu tinha 27 anos”, lembra Tanzi. “Lembro-me de pensar que, pela primeira vez desde quando o médico Alois Alzheimer descreveu o amiloide em 1906, temos uma pista de suas origens”.
As descobertas nunca pararam. Cientistas de todo o mundo continuaram a desconstruir a base genética dessa doença dolorosa que rouba a mente, deixando o corpo vazio de seu antigo eu.
Outros 42 genes ligados ao desenvolvimento da doença de Alzheimer foram descobertos em 2022, elevando o total para 75. Pouco depois dessa revelação, outro gene chamado MGMT foi identificado — e este pode explicar por que as mulheres são dois terços mais propensas a ser diagnosticadas com Alzheimer do que os homens.
“É uma descoberta específica para mulheres — talvez uma das associações mais fortes de um fator de risco genético para a doença de Alzheimer em mulheres”, disse a coautora sênior do estudo, Lindsay Farrer, chefe de genética biomédica da Escola de Medicina da Universidade de Boston, à CNN.
Muitos caminhos levam ao Alzheimer
Com tantos genes contribuindo para o desenvolvimento da doença de Alzheimer e outros tipos de demência, os cientistas estão convencidos de que a jornada de cada pessoa pode ser diferente.
“Existe um ditado: uma vez que você viu uma pessoa com Alzheimer, você viu uma pessoa com Alzheimer”, disse Richard Isaacson, diretor da Clínica de Prevenção de Alzheimer no Centro de Saúde do Cérebro da Faculdade de Medicina Charles E. Schmidt, da Universidade Atlântica da Flórida.
“A doença de Alzheimer é uma doença multifatorial, composta por diferentes patologias, e cada pessoa tem seu próprio caminho. A doença se apresenta de forma diferente e progride de forma diferente em pessoas diferentes”.
Uma via genética chave é a APOE ε4, uma variante do gene responsável pela codificação de proteínas que transportam colesterol no cérebro. Ter uma cópia do gene coloca as pessoas com mais de 65 anos em perigo, enquanto ter duas cópias é considerado o fator de risco mais forte para o desenvolvimento futuro da doença de Alzheimer nessa faixa etária.
Mas não é uma certeza. Algumas pessoas com APOE ε4 não desenvolvem a doença de Alzheimer, enquanto outras sem o gene podem se encontrar com os sinais característicos de emaranhados de tau e placas beta amilóides.
Outro caminho para a doença de Alzheimer é a inflamação, “que é comum a todas as doenças crônicas”, disse Farrer. Vários novos genes descobertos este ano parecem desempenhar um papel na forma como o sistema imunológico do corpo remove células danificadas do cérebro.
Um aumento no financiamento
Para reforçar a pesquisa, o financiamento federal nos Estados Unidos para a pesquisa de Alzheimer aumentou sete vezes desde 2011, para mais de US$ 3,4 bilhões anualmente, disse Rebecca Edelmayer, diretora sênior de engajamento científico da Alzheimer’s Association.
Um foco da pesquisa é encontrar terapias que tenham como alvo o sistema imunológico, bem como a inflamação no cérebro, disse Edelmayer, enquanto outras pesquisas investigam o metabolismo celular e como as células usam energia.
Os cientistas também estão tentando entender mais sobre como as células cerebrais estão conectadas e se comunicam por meio de sinapses, e “estamos até vendo investigações que analisam a conexão intestinal e cerebral, o que é outra abordagem interessante”, disse ela.
Os pesquisadores estão correndo para encontrar avanços no tratamento, auxiliados por financiamento adicional nos últimos anos dos setores público e privado, acrescentou Edelmayer. Somente a Alzheimer’s Association, com sede em Chicago, está fornecendo mais de US$ 300 milhões em financiamento para mais de 920 projetos em 45 países.
“Queremos nos concentrar em estratégias que sejam culturalmente apropriadas, mas também eficazes e escaláveis em todo o mundo”, disse Edelmayer.
Procurando por drogas existentes
Outro foco de pesquisa é o exame de drogas existentes que possam impedir que o Alzheimer se enraíze no cérebro.
Em seu laboratório, Tanzi, da Harvard, usa minúsculos organoides compostos de células cerebrais humanas que podem desenvolver as típicas placas amiloides e emaranhados de tau da doença de Alzheimer em pouco mais de um mês. Tanzi e os cocriadores de Harvard, Doo Yeon Kim e Se Hoon Choi, publicaram um artigo seminal sobre sua descoberta em 2014, apelidando-o de “Alzheimer em um prato”.
Tanzi e sua equipe passaram sete anos testando drogas que a agência reguladora, Food and Drug Administration (FDA), dos EUA já aprovou. Como o FDA já verificou a segurança desses medicamentos, encontrar um candidato desse grupo aceleraria a aprovação federal do medicamento para a doença de Alzheimer, levando os tratamentos aos pacientes mais rapidamente, disse ele.
Tanzi também testou produtos naturais, como ervas, especiarias, vitaminas, minerais e antioxidantes, por sua capacidade de afetar as placas e emaranhados em sua criação de minicérebros.
“Conseguimos rastrear rapidamente todos os medicamentos aprovados e mais de 1 mil produtos naturais”, disse Tanzi. “E agora temos mais de 150 medicamentos identificados e produtos naturais que podem ser testados em ensaios clínicos para atingir placas, emaranhados ou neuroinflamação”.
Ele e sua equipe do MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, em Boston, esperam iniciar em breve os ensaios clínicos e colaborar com outros cientistas para ver quais dos potenciais candidatos podem apresentar resultados.
“Trata-se de encontrar a pessoa certa com a droga certa, no momento certo no curso de sua doença”, disse ele à CNN.
“Muitas pessoas podem não saber disso, mas depois dos 40 anos, quase todos nós começamos a desenvolver a patologia inicial do Alzheimer, que é a placa amiloide no cérebro e os emaranhados neurofibrilares”, continuou ele. “É parte da vida, assim como a maioria de nós começa a acumular um pouco de placa nas artérias por causa do colesterol”.
De fato, Tanzi estima que cerca de 30 milhões a 40 milhões de americanos têm amiloide suficiente em seus cérebros agora para se beneficiar de uma droga para reduzi-los — se a ciência tivesse a capacidade de fazê-lo de forma segura e acessível.
“Gosto de dizer que o amiloide é como o fósforo, e os emaranhados são como incêndios que se propagam e se espalham por décadas”, disse Tanzi. “E ao longo do caminho você está provocando grandes incêndios florestais, isso é neuroinflamação”.
No momento em que uma pessoa mostra quaisquer sinais de declínio cognitivo, ele acrescentou, “o incêndio florestal da neuroinflamação está em chamas”, e é tarde demais para resgatar o cérebro de forma significativa e melhorar as habilidades de pensamento e memória.
“O elefante na sala é que esperamos até que o cérebro se deteriore ao ponto de disfunção antes de tratarmos esta doença”, disse Tanzi. “É como dizer: espere até perder metade das células beta do pâncreas antes de diagnosticar o diabetes”.
Uma das razões pelas quais os ensaios clínicos de medicamentos nas últimas décadas não conseguiram controlar o acúmulo de amiloide foi porque muitos dos participantes do estudo estavam em estágios mais avançados da doença, quando “destruição demais já foi feita”, disse Edelmayer.
“Remover amiloide naquela época não foi necessariamente útil”, disse ela. “Levamos algum tempo para realmente entender em que ponto do processo da doença precisamos direcionar especificamente amiloide com drogas”.
Caso em questão: o controverso medicamento de remoção de amiloide, aducanumab, vendido sob a marca Aduhelm, foi testado apenas em pessoas com comprometimento cognitivo leve. A FDA aprovou o uso do aducanumab em 2021, apesar do fato de que todos, exceto um membro de um júri de especialistas independentes encarregados de revisar a eficácia do medicamento, votaram contra sua aprovação.
Embora o aducanumab tenha removido o amiloide, o ensaio clínico mostrou apenas uma pequena melhora na cognição em um subgrupo de pacientes. Alguns médicos e instituições médicas em todo o país decidiram não oferecer aducanumab a seus pacientes depois de equilibrar o fraco desempenho do medicamento com custo e efeitos colaterais significativos.
Em abril, o Medicare anunciou que só cobriria o custo do medicamento de US$ 56 mil por ano se a pessoa estivesse inscrita em um estudo aprovado pelos Centros de Serviços Medicare e Medicaid. No mesmo mês, a Biogen, empresa que desenvolveu o medicamento, desistiu de obter a aprovação do medicamento na União Europeia. Em maio, a empresa anunciou que deixaria de apoiar o medicamento.
“Quero deixar claro para as pessoas que, para acabar com o Alzheimer, precisamos de detecção precoce, intervenção precoce cerca de 10, 20 anos antes que os sintomas apareçam”, disse Tanzi. “E como ficam os 6 milhões de pessoas neste país com esta doença agora? Para eles, precisamos apagar incêndio, parar a neuroinflamação, parar a morte de neurônios”.
Intervenções no estilo de vida
Ferramentas de triagem para Alzheimer acelerariam a pesquisa e ajudariam os médicos a encontrar casos da doença em um estágio inicial. No entanto, a maioria dos testes atuais são invasivos, como punções lombares, ou extremamente caros, como tomografia por emissão de pósitrons, que as seguradoras de saúde geralmente se recusam a cobrir.
“No final, precisamos de ferramentas de triagem que sejam escaláveis, não invasivas e certamente algo que seja econômico para os pacientes e suas famílias”, disse Edelmayer. “Um exame de sangue é realmente o santo graal se pudermos chegar lá. Ainda não chegamos lá, mas estamos chegando mais perto. Pergunte-me daqui a dois anos”.
Os métodos preventivos são o foco principal de grande parte das pesquisas atuais. Mudanças no estilo de vida, como exercícios físicos, comer uma dieta baseada em vegetais, lidar com os déficits de sono, reduzir o estresse, melhorar as conexões sociais e o engajamento e alguns tipos de treinamento cognitivo estão mostrando resultados impressionantes para as pessoas no início do processo da doença.
Manter o colesterol e o açúcar no sangue sob controle em idades precoces também são fundamentais para uma boa saúde do cérebro.
Dois estudos recentes nos EUA mostraram que essas intervenções no estilo de vida, juntamente com medicamentos, vitaminas e suplementos, podem prevenir o declínio e também melhorar a memória e as habilidades do cérebro.
“Na verdade, houve melhorias cognitivas aos 18 meses em mulheres e homens quando comparados às populações de controle”, disse Isaacson, autor dos estudos. Mesmo as pessoas que carregavam o gene APOE ε4 da doença de Alzheimer, que aumenta o risco de demência mais tarde na vida, viram benefícios na cognição, disse ele.
Mais de 25 países estão realizando intervenções multidomínio no estilo de vida semelhantes como parte da rede World Wide FINGER, disse Edelmayer. FINGER, vem do inglês e significa Estudo de Intervenção Geriátrica Finlandês para Prevenir Deficiências Cognitivas e Outras Deficiências. As pessoas que participaram melhoraram sua cognição em 25% em dois anos, de acordo com o estudo.
“Sou muito cauteloso ao usar palavras como cura”, disse Isaacson. “Mas quando usamos todas essas várias ferramentas cedo, durante os anos de pré-demência, acho que a prevenção é a cura. E espero que a redução do risco possa atrasar a patologia por tempo suficiente para que a pessoa morra de outra coisa antes de desenvolver demência”.
Todas essas abordagens de pesquisa estão “nos levando ao limiar de uma nova era transformadora na pesquisa de Alzheimer”, disse Edelmayer. “Agora, estamos apenas lutando contra o tempo, especialmente para aqueles que atualmente vivem com a doença”.
Fonte: CNN Brasil
